Ръководство за изследователска технология за запечатване на система за опаковане с химически инжекции

I. Преглед
Системата за опаковане е сборът от всички компоненти на опаковката, които съдържат и защитават фармацевтичен продукт, включително компоненти на опаковката, които влизат в пряк контакт с лекарството и вторични компоненти на опаковката. Това техническо ръководство е приложимо главно за системата за опаковане на химически инжекции. Системата за опаковане на инжекционни форми трябва да може да поддържа целостта на съдържанието на продукта, като същевременно предотвратява микробна инвазия.

Целостта на опаковката, известна още като цялост на затваряне на контейнера, се отнася до способността на опаковъчната система да предотвратява загубата на съдържание, микробна инвазия и навлизането на газове (кислород, въздух, водна пара и др.) или други вещества, за да гарантира че лекарството продължава да отговаря на изискванията за безопасност и качество.тест за цялост на опаковката, или тест за цялост на затваряне на контейнер, CCIT, е тест за изтичане на опаковката (включително физикохимични или микробиологични методи за изпитване), който открива всяко разкъсване или шев, някои от които могат да определят размера и/или местоположението на изтичането.

Това техническо ръководство е изготвено с позоваване на съответните национални и международни технически насоки и стандарти, като се фокусира върху избора и валидирането на методите за инспекция на запечатване за системи за инжектиране на опаковки, с цел да се улесни изследването и оценката на химическите инжекционни продукти на този етап.
Изготвянето на това техническо ръководство се основава на текущите познания по въпроса и ще бъде преработено и подобрено с непрекъснатото подобряване на съответните разпоредби и подобряването на техническите изисквания за изследване на лекарства.
II. Общи съображения
Основните типове течове в инжекционните опаковъчни системи включват: 1) проникване на микроби; 2) бягство на лекарството или проникване на външна течност/твърдо вещество; и 3) промяна в обемното съдържание на горното пространство, например загуба на инертен газ в горното пространство, прекъсване на вакуума и/или навлизане на външен газ.
Изискванията за качество на запечатване на инжекционната опаковъчна система могат да бъдат разделени на: 1) необходимостта от поддържане на стерилност и съдържание на компонентите на продукта, без да се поддържа обемът на пространството над главата; 2) необходимостта от поддържане на стерилност, съдържание на компоненти на продукта и обем на свободното пространство; 3) изискването за поддържане на стерилност на многодозовата опаковка, т.е. след отваряне на опаковката, за предотвратяване на микробна инвазия и изтичане на лекарства по време на употреба. Изследванията, свързани със запечатването на инжекционната опаковъчна система, трябва да се извършват в съответствие с характеристиките на продукта.
Способността за запечатване на инжекционната опаковъчна система отговаря на изискванията, което обикновено означава, че опаковъчната система е преминала или може да издържи теста за предизвикване на микроби. Широк смисъл означава, че няма течове, които биха повлияли на качеството на лекарствения продукт. Въз основа на научни изследвания и оценка на риска трябва да се определят максимално допустимите граници на изтичане, като се вземат предвид съставът на опаковката и сглобяването, съдържанието на продукта и околната среда, на която продуктът може да бъде изложен по време на своя жизнен цикъл. Опаковъчната система се счита за добре запечатана, ако изтичането й не надвишава максимално допустимото (максимално допустима граница на изтичане, MALL).

Запечатване на опаковъчната системаизследванията започват на етапа на разработване на продукта и продължават през целия жизнен цикъл на продукта. (1) в ранния етап на разработване на продукта трябва да бъде избор на дизайн на система за запечатване на опаковки и контрол на качеството, включително източници на системи за компоненти на опаковки, физически показатели, размер на компонента, съвпадение и т.н.; (2) разработване на продуктов процес, обърнете внимание на ключовите стъпки на процеса и ключовите параметри на процеса, свързани с възможността за запечатване на изследванията и контрола; (3) разработването и валидирането на методите за проверка на запечатването, обърнете внимание на избора на метода и чувствителността, методът трябва да бъде (4) стабилността на ранните и късните извън другите точки във времето може да се използва тест за запечатване на опаковъчната система като алтернатива на асептичната проверка; (5) установяване на мерки за инспекция и контрол на запечатването на опаковъчната система в търговското производство, обръщайте внимание на събирането и натрупването на данни от теста за изтичане и запечатване, полезни за откриване и избягване на оперативни отклонения, които увреждат запечатването на опаковката; (6) постмаркетинговите промени в лекарството могат да повлияят на запечатването на опаковката (6) постмаркетинговите промени в лекарството могат да повлияят на уплътнението на опаковката, трябва да обмислят преоценката и повторната проверка на системата за запечатване на опаковката.

Ⅲ. опаковъчната система за запечатване на изследователска проверка и управление на жизнения цикъл
1, Избор на дизайн на система за запечатване на опаковки
Изборът на дизайн на опаковката на продукта трябва да се основава на изискванията за качество на инжекционния продукт (като стерилност на продукта и поддържане на пространството над главата), като се вземат предвид съдържанието на продукта, производствения процес, изискванията за стабилност, среда за съхранение и разпространение, и крайната употреба на продукта. Определете формата на опаковката, изберете компонентите на опаковката и установете строги стандарти за контрол на физическите показатели, размерите и отклоненията на компонентите, изискванията за съответствие и т.н.
2, Разработване и валидиране на продуктовия процес
Фазата на разработване на продуктовия процес трябва да се съсредоточи върху ключовите фактори, влияещи върху способността за запечатване на опаковката, като ключови стъпки, условия на процеса, производствени линии и исторически опит на тази система за опаковане.
Възможността за запечатване на инжекционната опаковъчна система трябва да бъде валидирана. За да се осигури доказателство за целостта на уплътнението при най-строгите условия, обикновено се произвеждат проби за валидиране, за да се симулират най-лошите условия на процеса. Пробите за изпитване трябва да включват проби, произведени при симулирани най-лоши условия на процес, и също така да вземат предвид въздействието на съхранението, транспортирането, употребата и т.н. на продукта върху херметичността на опаковъчната система. Целта на разработването на опаковките и последващото валидиране е да се гарантира използването на надеждни процеси, при определени работни параметри, непрекъснато производство с надеждно качество, опаковане, което да отговаря на изискванията на продукта.
3, изборът на методи за проверка на запечатването на опаковката
Инспекцията на запечатването на опаковката трябва да вземе предвид вида на опаковката, очакваните изисквания за контрол, характеристиките на самото лекарство, производствения процес и различните етапи от жизнения цикъл на лекарството, съчетано с чувствителността и приложимостта на метода за проверка въз основа на риска оценка, избор на подходящи методи за проверка на запечатването.
Методите за проверка на запечатването са разделени на две категории: детерминистични методи и вероятностни методи.

Следващата таблица изброява обичайните методи за проверка на уплътнението за справка.

a Позоваването на съответните национални и международни насоки дава данни за скоростта на изтичане на газ и съответния размер на отвора за изтичане, съответствието е приблизително еквивалентно на теория, а не абсолютно. Специфичните стойности ще варират в зависимост от опаковката на продукта, инструментите за тестване, параметрите на метода за тестване и подготовката на тестовата проба.

Връзка между скоростта на изтичане на газ и размера на отвора за изтичане

Методите за инспекция на запечатване за предпочитане могат да открият максимално допустимата граница на изтичане на детерминистичния метод на продукта, чувствителността на метода и т.н. за проверка. Ако чувствителността на метода не може да достигне нивото на максимално допустимата граница на изтичане на продукта или максимално допустимата граница на изтичане на продукта не е ясна, се препоръчва да се използват поне два метода (единият от които се препоръчва за микробно предизвикателство метод) да се използва за изследване на възможността за запечатване и трябва да се проведе сравнително изследване на чувствителността на двата метода. Методът за предизвикване на микроби трябва да се установи, като се обърне внимание на вида на микроорганизма, концентрацията на бактериалния разтвор, вида на средата и времето на експозиция.

4, Валидиране на метода за проверка на възможността за запечатване на опаковката

Методите за проверка на запечатването изискват подходящо методологично валидиране. Съсредоточете се върху изследването на чувствителността на метода, чувствителността се отнася до метода, който може надеждно да открие минималната скорост на изтичане или размера на изтичането, целта е да се открие връзката между микробна инвазия или други рискове от изтичане и типа/размера на порите на изтичане и по този начин да се изясни способност за откриване на метода за откриване. Чувствителността на метода се потвърждава чрез предизвикателни многократни тестове на опаковки с и без дефекти при течове.
Валидирането на метода изисква установяване на отрицателни и положителни контролни проби. Отрицателните контроли са контейнери за опаковане без известни пори за изтичане, докато положителните контроли са контейнери за опаковане с пори за известно изтичане, създадени чрез лазерна перфорация, пиърсинг на микротубули/капиляри и т.н. , използването на множество положителни контролни проби с различни размери на порите е особено важно за изясняване на връзката между вероятността за откриване и размера на порите на теча. Отрицателните и положителните контроли могат да бъдат сглобени по начин, типичен за продукта, който ще се тества, като се използват нормално обработени компоненти.
Партидите и количествата проби от опаковки, използвани за валидиране, се основават основно на сложността на пакетирания продукт, изискванията за качество на продукта и предишния опит на производителя и се разработват въз основа на резултатите от оценката на риска.
5. Изисквания за уплътняване за проучвания за стабилност
Проверките за стерилност се провеждат в началото и в края на изследването за стабилност на инжекционните продукти, а проверките за запечатване на опаковъчната система могат да се използват вместо това в други моменти от време. Използваният метод за проверка на запечатването трябва да бъде методологично валидиран.

6,Проверка на запечатванетов предложения производствен етап
Предложената производствена фаза на проверка на запечатването трябва да се използва за проверка на метода за изпитване.
Осигуряването на запечатване на опаковъчните системи зависи главно от добрия дизайн на продукта (избор на опаковка) и контрола на производствения процес на продукта, вместо да се разчита единствено на онлайн тестване на производителността или проверка на крайния продукт, тъй като не всички дефекти на запечатването на опаковъчната система могат да бъдат лесно открити.
Въз основа на оценка на риска, както и данни за запечатване на опаковката, натрупани по време на разработването на продукта, валидирането и производствените фази, се провеждат проверки за запечатване на търговското производство. Запечатаните чрез стопилка продукти (като стъклени или пластмасови ампули) трябва да бъдат тествани за 100 процента херметичност, а херметичността на други опаковъчни контейнери трябва да се вземе проба в съответствие с работните процедури. За продукти с висок риск, като меки торбички с голям капацитет, се препоръчва към валидирането на процеса на инспекцията за запечатване да се добави определено количество проби, за да се потвърди осъществимостта на предложените опаковъчни материали и производствени процеси; научното разработване на планове за вземане на проби в търговското производство за увеличаване на броя и честотата на пробите; и условията за проверка на 100 процента херметичност.
7, постмаркетингови промени в проучването на лекарството
Когато дизайнът на опаковката, опаковъчните материали и/или условията на производствения процес и други промени могат да повлияят на запечатването на опаковката, системата за опаковане на продукта трябва да се обмисли за повторна оценка и повторно валидиране на запечатването.
IV. Аксесоари
Максимално допустима граница на изтичане
Максимално допустимата граница на изтичане, MALL е максималната допустима скорост на изтичане или размер на изтичане на продукта, тоест при тази скорост на изтичане или размер на изтичане няма риск от изтичане, което да повлияе на безопасността и качеството на продукта, което може да гарантира, че продуктът отговаря на съответните физични, химични и микробиологични изисквания за качество по време на срока на годност и употреба.

Определянето на максимално допустимата граница на изтичане за опаковъчна система обикновено се основава на науката и риска и трябва да вземе предвид състава и сглобяването на опаковката, съдържанието на продукта и околната среда, на която продуктът може да бъде изложен по време на своя жизнен цикъл. Някои проучвания показват, че твърдата опаковка с пори с диаметър приблизително {{0}}.1 μm има малък риск от изтичане на течност, докато порите с диаметър приблизително 0.3 μm представляват риск от проникване на микроби . За твърди опаковки, които не изискват поддържане на свободно пространство, може да се използва максимална допустима граница на изтичане от 6 × 10-6 mbar-L/s, съответстваща на пори с диаметри между 0.1 и 0,3 μm . Изборът на тази консервативна максимално допустима граница на изтичане гарантира по-нисък риск от проникване на микроби или изтичане на течност и може да не се извършват допълнителни проучвания за предизвикване на проникване на микроби или течности, за да се характеризира размера на уязвимостта.Още изследвания на продуктовата технология наИнструменти за тестване на GBPI.

V. ЛИТЕРАТУРА
1. Център за преглед на лекарствата на Държавната администрация по лекарствата. Технически изисквания за последователна оценка на качеството и ефикасността на генеричните химически инжекционни препарати (№ 2, 2020 г.)
2. Добра производствена практика за фармацевтични продукти (ревизирана през 2010 г.) (Заповед № 79 на Министерството на здравеопазването)
3. „Ръководство за добра производствена практика на лекарства за стерилни лекарства“ China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011 г.
4. Ръководство за валидиране на фармацевтичното производство, Chemical Industry Press, 2003 г.
5. USP<1207>Оценка на целостта на опаковката - стерилни продукти.
6. USP<1207.1>Тестване на целостта на опаковката при избора и валидирането на метода за тестване на жизнения цикъл на продукта. 7.
7. USP<1207.2>Технологии за тест за изтичане на целостта на опаковката. 8.
8. USP<1207.3>Технологии за тестване на качеството на опаковката. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Технически доклад No 27. целостта на фармацевтичната опаковка. 1998 г. 10.
FDA. Ръководство за промишлеността: Контейнер и система за затваряне
Тестване за интегритет вместо тестване за стерилност като компонент на протокола за стабилност за стерилни продукти.
FDA. Ръководство за промишлеността: Тестване на целостта на контейнера и системата за затваряне вместо тестване за стерилност като компонент на протокола за стабилност за стерилни продукти. 2008 г.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Стимули за ревизионния процес. Фармакопеен форум. 2014, 40 (5). 12.
FDA. Ръководство за промишлеността - Системи за затваряне на контейнери за опаковане на лекарства за хора и биологични продукти (документация за химия, производство и контрол). 1999 г.